腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

2．物理性致癌因素　已證實(shí)的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創(chuàng)傷亦可能與促癌有關(guān)。

　�。�1）電離輻射:包括X射線、γ射線、亞原子微粒（β粒子、質(zhì)子、中子或α粒子）的輻射以及紫外線照射。大量事實(shí)證明，長(zhǎng)期接觸X射線及鐳、鈾、氡、鈷、鍶等放射性同位素，可以引起各種不同的惡性腫瘤，例如放射工作者長(zhǎng)期接觸X射線而又無必要的防護(hù)措施時(shí)，�？砂l(fā)生手部放射性皮炎以致皮膚癌；其急性和慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)生率亦較一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受過X線照射的兒童，其急性白血病的發(fā)生率高于一般兒童。開采含放射性物質(zhì)（鈷、氡等）的礦工易患肺癌。日本長(zhǎng)崎、廣島在第二次世界大戰(zhàn)時(shí)受原子彈爆炸影響的幸存居民，經(jīng)過長(zhǎng)期觀察，發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)生率明顯增高（照射后4～8年為發(fā)病高峰），甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等的發(fā)生率亦較高。在嬰幼兒期接受過頸部放射線照射者，甲狀腺癌發(fā)生率明顯增高。有些放射性同位素如³²P、⁴⁸Sr、²¹⁰Po、²³⁹Pu等攝入能誘發(fā)骨肉瘤。

　　輻射能使染色體斷裂、易位和發(fā)生點(diǎn)突變，因而激活癌基因或者滅活腫瘤抑制基因。由于與輻射有關(guān)的腫瘤的潛伏期較長(zhǎng)，因此腫瘤最終可能當(dāng)輻射所損傷的細(xì)胞的后代又受到其它環(huán)境因素（如化學(xué)致癌劑、病毒等）所致的附加突變之后，才會(huì)出現(xiàn)。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察均證實(shí)，陽光中紫外線長(zhǎng)期過度照射可引起外露皮膚的鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤。白種人或照射后色素不增加的有色人種最易發(fā)生。其作用機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)DNA吸收了光子，使其中相鄰的兩個(gè)嘧啶連接（包括胸腺嘧啶與胸腺嘧啶、胸腺嘧啶與胞嘧啶、胞嘧啶與胞嘧啶），形成嘧啶二聚體。二聚體又形成環(huán)丁烷，從而破壞DNA雙螺旋中二聚體所在處的磷酸二酯骨架，妨礙DNA分子的復(fù)制。在正常人這種損害通�？蔀橐幌盗蠨NA修復(fù)酶所修復(fù)，因此皮膚癌發(fā)病少見。而一種罕見的常染色體隱性遺傳病——著色性干皮�。▁eroderma pigmentosum）的患者，由于先天性缺乏修復(fù)DNA所需的酶，不能將紫外線所致的DNA的損害修復(fù)，皮膚癌的發(fā)病率很高。

　�。�2）熱輻射的促癌作用：克什米爾人冬季習(xí)慣用懷爐取暖，有時(shí)在腹部引起“懷爐癌”；我國(guó)西北地區(qū)居民冬季燒火取暖，有時(shí)臀部皮膚發(fā)生癌變形成所謂“炕癌”。這些說明長(zhǎng)期的熱輻射可能有一定的促癌作用。在燒傷瘢痕的基礎(chǔ)上易發(fā)生“瘢痕癌”，有人在燒傷瘢痕中發(fā)現(xiàn)化學(xué)致癌物。

　�。�3）慢性炎性刺激：腫瘤必須在細(xì)胞增生的基礎(chǔ)上發(fā)生。慢性炎癥時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞生長(zhǎng)因子能使細(xì)胞持續(xù)增生，在此基礎(chǔ)上DNA易發(fā)生突變而發(fā)生腫瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮膚潰瘍、結(jié)石引起的慢性膽囊炎、慢性子宮頸炎和子宮內(nèi)膜增生等病變有時(shí)可發(fā)生癌變，可能即與此有關(guān)。

　�。�4）異物：石棉和石棉制品能導(dǎo)致人的胸膜間皮瘤，重度暴露于石棉纖維的工人，其胸膜間皮瘤的發(fā)生率可達(dá)2％～3％，潛伏期一般為20年。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，植入動(dòng)物體內(nèi)的異物，如塑料、金屬片，玻璃纖維等，可以誘發(fā)各種肉瘤。腫瘤的發(fā)生與植入物體的化學(xué)性關(guān)系不大而與物體表面的形狀、光滑程度和耐久性有關(guān)。人類對(duì)于異物刺激有較大的耐受性，雖然尚無植入塑料和金屬致癌的報(bào)道，但是已人工乳房（有機(jī)硅橡膠制成）與乳腺癌有關(guān)的報(bào)告。

　　另一種與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中早就有埃及血吸蟲感染的病人，其膀胱癌的發(fā)生率高于正常人的報(bào)告。在我國(guó)，日本血吸蟲病流行區(qū)有10.8％～16.9％的結(jié)腸癌病例同時(shí)有結(jié)腸蟲血吸蟲病，在這些結(jié)腸癌組織的間質(zhì)內(nèi)有大量陳舊血吸蟲卵的沉積，附近的粘膜面有時(shí)出現(xiàn)多數(shù)息肉，而結(jié)腸癌常是在這些息肉增生的基礎(chǔ)上惡變而成的。華支睪吸蟲病患者肝膽管細(xì)胞癌的發(fā)生率遠(yuǎn)較一般人為高，因?yàn)槿A支睪吸蟲感染可以導(dǎo)致膽管上皮腺瘤樣增生并進(jìn)一步發(fā)展為膽管細(xì)胞癌。上述寄生蟲感染引起粘膜上皮增生、癌變的發(fā)生機(jī)制究系由于寄生蟲蟲體或蟲卵的物理刺激，還是由于它們的分泌物的化學(xué)性作用，或兩者的共同作用，尚有進(jìn)一步探討。

　　（5）創(chuàng)傷：臨床上有些腫瘤，如骨肉瘤、睪丸腫瘤、腦瘤等患者常述有外傷史，但兩者屬于偶合或有一定因果聯(lián)系尚需具體分析。小鼠子宮頸的人工創(chuàng)傷有促進(jìn)化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)子宮頸癌的作用，而單獨(dú)局部創(chuàng)傷不能誘發(fā)子宮頸癌。因此創(chuàng)傷至多只是一種促癌因素。

　　3．病毒致癌　現(xiàn)已知有上百種病毒可引起從青蛙到靈長(zhǎng)目動(dòng)物的腫瘤，其中1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。對(duì)于致瘤病毒，特別是對(duì)RNA病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒）的研究導(dǎo)致了癌基因的發(fā)現(xiàn)，并由此開創(chuàng)了腫瘤的分子遺傳學(xué)。在人類已知的與腫瘤有關(guān)的病毒并不多。

　�。�1）RNA致瘤病毒：對(duì)動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的研究發(fā)現(xiàn)，由于病毒類型的不同，它們是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）或插入突變（insertional mutagenesis）這兩種機(jī)制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞DNA中，并使宿主細(xì)胞分生轉(zhuǎn)化的。①急性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒含有從細(xì)胞的原癌基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的病毒癌基因，如src,abl,myb等，這些病毒感染細(xì)胞后，將以其病毒RNA為模板通過逆轉(zhuǎn)錄酶合成的DNA片斷整合（integration）到宿主的DNA鏈中并表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；②慢性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒（如鼠乳腺癌病毒）本身并不含有癌基因，但是有促進(jìn)基因，當(dāng)感染宿主細(xì)胞后促進(jìn)基因也可由于逆轉(zhuǎn)錄酶的作用而插入到宿主細(xì)胞DNA鏈中的原癌基因附近，引起正常的或突變的原癌基因激活并且過度表達(dá)，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

　　人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T－cell leukemia/lymhoma virus I，HTVL－1）是與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的一種RNA病毒，與主要流行于日本和加勒比地區(qū)的T細(xì)胞白血病/淋巴瘤有關(guān)。HTLV－1病毒與AIDS病毒一樣，轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞是CD4^＋的T細(xì)胞亞群（輔助T細(xì)胞）。HTLV－1在人類是通過性交、血液制品和哺乳傳播的。受染人群發(fā)生白血病的機(jī)率為1％，潛伏期為20～30年。HTLV－1轉(zhuǎn)化T細(xì)胞的機(jī)制還不甚清楚。HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未發(fā)現(xiàn)其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。HTLV－1的轉(zhuǎn)化活性與其RNA中的一個(gè)稱為Tax的基因有關(guān)。Tax的產(chǎn)物對(duì)病毒的復(fù)制十分重要，因其通過對(duì)5^’－長(zhǎng)末端重復(fù)片段（5^’－long terminal repeat region，5^’－LTR）的作用刺激病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄。Tax蛋白也可激活幾種能引起T細(xì)胞增生的宿主基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)其它基因表達(dá)的P55蛋白c-fos基因，編碼PDGF的c-sis基因，編碼IL－2及其受體的基因和髓樣生長(zhǎng)因子（即粒－單核細(xì)胞集落刺激因子，GM－CSF）的基因。IL－2及其受體的基因激活后可以建立起一個(gè)自分泌體系（autocrine system）能直接引起T細(xì)胞的增生；GM－CSF作用于巨噬細(xì)胞,使其產(chǎn)生IL-1，從而引起T細(xì)胞的增生。因此HTLV－1是通過Tax基因轉(zhuǎn)化細(xì)胞的。這些增生的T細(xì)胞最初是多克隆性的，而且出現(xiàn)二次突變的可能性大大增加，如其中的某一個(gè)發(fā)生第二次突變，將導(dǎo)致單克隆性的T細(xì)胞腫瘤。

　�。�2）DNA致瘤病毒：DNA病毒中有50多種可引起動(dòng)物腫瘤。對(duì)它們的研究，尤其是對(duì)多瘤病毒的研究，提示了DNA病毒致癌的機(jī)制。DNA病毒感染細(xì)胞后出現(xiàn)兩種后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中，病毒的復(fù)制不會(huì)受到干擾，大量的病毒復(fù)制最終使細(xì)胞死亡；②要引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)。多瘤病毒的T基因編碼的蛋白質(zhì)T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生長(zhǎng)因子受體那樣刺激細(xì)胞DNA合成，并使細(xì)胞持續(xù)增生，而后形成腫瘤。與人類腫瘤發(fā)生密切有關(guān)的DNA病毒有以下三種：

　　1）人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV與人類上皮性腫瘤，主要是與子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系，近年來已有大量資料予以證實(shí)。HPV的某些亞型（如16、18型）的DNA序列已在75％～100％的宮頸癌病例的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。HPV的致癌機(jī)制還不完全清楚。近來發(fā)現(xiàn)HPV的16、18和31高危亞型的早期病毒基因產(chǎn)物E6和E7蛋白，極易與Rb和p53基因的產(chǎn)物結(jié)合并中和其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的功能。在體外，Rb和p53基因產(chǎn)物的失活能使人類棘細(xì)胞轉(zhuǎn)化并且長(zhǎng)期存活，但不形成腫瘤。這時(shí)如果再轉(zhuǎn)染一個(gè)突變的ras基因，就會(huì)引起完全的惡性轉(zhuǎn)化。這說明HPV在致癌時(shí)不是單獨(dú)作用的，需要環(huán)境因素的協(xié)同。

　　2）Epstein－Barr病毒（EBV）：與之有關(guān)的人類腫瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

　　伯基特淋巴瘤是一種B細(xì)胞性的腫瘤。流行于非洲東部和散發(fā)于世界各地。在流行地區(qū)，所有病人的瘤細(xì)胞都攜帶EBV的基因組成分并且出現(xiàn)特異的染色體易位t(8：14)。EBV對(duì)B細(xì)胞有很強(qiáng)的親和性，能使受染的B細(xì)胞發(fā)生多克隆性的增生。在正常的個(gè)體這種增生是可以控制的，受染者沒有癥狀或者臨床表現(xiàn)為自限性的傳染性單核細(xì)胞增生癥。而在非洲流行區(qū)，由于瘧疾或其它感染損害了患者的免疫功能，受染B細(xì)胞乃持續(xù)增生。在此基礎(chǔ)上如再發(fā)生附加的突變（如t(8:14)），則后者使c－myc激活，導(dǎo)致進(jìn)一步的生長(zhǎng)控制喪失，并在其它附加基因損傷的影響下，最終導(dǎo)致單克隆性的腫瘤出現(xiàn)。

　　鼻咽癌在我國(guó)南方和東南亞流行，EBV的基因組也在幾所有腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。但是與伯基特淋巴瘤一樣，EBV在鼻咽癌發(fā)生中的作用也需要其它因素的配合。

　　3）乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染與肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。但是HBV本身并不含有可以編碼任何轉(zhuǎn)化蛋白（癌蛋白）的基因，其中肝細(xì)胞DNA中的整合也沒有固定的模式。HBV的致癌作用看來是多因素的：①如在前文所述，HBV導(dǎo)致的慢性肝損傷使肝細(xì)胞不斷再生，這使另外的致癌因素（如黃曲霉毒素B1）的致突變作用容易發(fā)生；②HBV可能編碼一種稱為X蛋白的調(diào)節(jié)成分，使受染肝細(xì)胞的幾種原癌基因激活；③在某些病人，HBV的整合可導(dǎo)致p53基因的失活。由此可見，肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生也可能是多步驟的。

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