動(dòng)脈粥樣硬化(心血管疾病)

　　動(dòng)脈硬化（arteriosclerosis）一般是指一組動(dòng)脈的硬化性疾病，包括：動(dòng)脈粥樣硬化、Mönckeberg動(dòng)脈中膜鈣化和細(xì)動(dòng)脈硬化。

　　一、動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素

　　1．高脂血癥 眾所周知，高脂血癥（hyperlipemia）是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。高脂血癥實(shí)際上也可認(rèn)為是高脂蛋白血癥，一般以成人空腹12～14小時(shí)血甘油三酯超過(guò)160mg/dl（1.81mmol/L），膽固醇超過(guò)260mg/dl（6.76mmol/L）為高脂血癥。大量流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）水平持續(xù)升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率呈正相關(guān)。越來(lái)越多的資料表明，LDL必須以某種方式修飾后（如氧化修飾）才致病。近年來(lái)，許多學(xué)者開(kāi)始改用純的脂蛋白顆粒進(jìn)行研究，例如脂蛋白A（Lp(a)）是一種混合顆粒，這種顆粒含有特別多的碳水化合物，它通過(guò)影響脂質(zhì)代謝參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。目前我國(guó)人仍多以碳水化合物為主食，高碳水化合物膳食易發(fā)生高甘油三酯血癥。已知高甘油三酯是本病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相反，高密度脂蛋白（HDL）可通過(guò)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制清除動(dòng)脈壁的膽固醇，將其轉(zhuǎn)運(yùn)至肝代謝并排出體外。此外，HDL有抗氧化作用，防止LDL氧化，并可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制阻抑LDL與內(nèi)皮細(xì)胞的受體結(jié)合而減少其攝取，因此，HDL有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

　　2．高血壓 據(jù)統(tǒng)計(jì)，高血壓患者與同年齡組、同性別的人相比較，其動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病較早，病變較重。高血壓時(shí)血流對(duì)血管壁的剪應(yīng)力（shear stress，即血流沖擊力）較高，同時(shí)，高血壓可引起內(nèi)皮損傷和（或）功能障礙，從而造成血管張力增高、脂蛋白滲入內(nèi)膜、單核細(xì)胞粘附并遷入內(nèi)膜、血小板粘附及中膜平滑肌細(xì)胞（SMC）遷入內(nèi)膜等一系列變化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。另方面，高血壓時(shí)有脂質(zhì)和胰島素代謝異常。有報(bào)道認(rèn)為，高血壓患者脂質(zhì)異常較血壓正常者多見(jiàn)；高血壓患者有高胰島素血癥及胰島素抗性（患者對(duì)胰島素不敏感，給予胰島素患者的血糖降低不明顯；給患者口服葡萄糖刺激后，胰島素釋放反應(yīng)顯著增高）。這些均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。

　　3．吸煙 大量吸煙可使血液中LDL易于氧化，并導(dǎo)致血內(nèi)一氧化碳濃度升高，從而造成血管內(nèi)皮缺氧性損傷；煙內(nèi)含有一種糖蛋白，可激活凝血因子Ⅻ及某種致突變物質(zhì)，后者可引起血管壁SMC增生。吸煙可使血小板聚集功能增強(qiáng)及血液中兒茶酚胺濃度升高，但使不飽和脂肪酸及HDL水平降低。這些均有助于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

　　4．性別 女性的血漿HDL水平高于男性，而LDL水平卻較男性為低。女性在絕經(jīng)期前動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率低于同齡組男性，但在絕經(jīng)期后這種性別差異即告消失，這是由于雌激素能影響脂類代謝，降低血漿膽固醇水平的緣故。

　　5．糖尿病及高胰島素血癥 糖尿病患者的血液HDL水平較低，而且由于高血糖可致LDL糖基化及高甘油三酯血癥，后者可產(chǎn)生小而緊密的LDL顆粒，這種LDL較易氧化。這些修飾的LDL可促進(jìn)血液?jiǎn)魏思?xì)胞遷入內(nèi)膜及轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽��?xì)胞。另外，大量調(diào)查資料證明，高胰島素血癥（hyperinsulinemia）與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。胰島素水平越高，冠狀動(dòng)脈心臟病（冠心�。┑陌l(fā)病率及死亡率越高，反之，冠心病的發(fā)病率及死亡率較低。高胰島素水平可促進(jìn)動(dòng)脈壁SMC增生，而且胰島素水平與血HDL含量呈負(fù)相關(guān)。

　　6．貴傳因素 冠心病的家族聚集現(xiàn)象提示貴傳因素是本病的危險(xiǎn)因素。家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）患者由于細(xì)胞的LDL受體基因突變以致其功能缺陷，導(dǎo)致血漿LDL水平極度升高。已知，至少有20種貴傳性脂蛋白疾病，除FH外，如家族性高乳糜微粒血癥（familial hyperchylomicronemia）（血漿乳糜微粒增高）、家族性脂蛋白脂酶缺乏（familial lipoprotein lipase deficiency）（血漿乳糜微粒增高）、家族性高甘油三酯血癥（familial hypertriglyceridemia）（血漿VLDL、乳糜微粒增高、HDL降低）及家族性聯(lián)合高脂血癥等。

　　二、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制學(xué)說(shuō)

　　動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明了，主要學(xué)說(shuō)有：

　　1．脂源性學(xué)說(shuō) 此說(shuō)基于高脂血癥與本病的因果關(guān)系。實(shí)險(xiǎn)研究也證明，給動(dòng)物喂飼富含膽固醇和脂肪的飲食可引起與人類動(dòng)脈粥樣硬化相似的血管病變。高脂血癥可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和灶狀脫落，導(dǎo)致血管壁通透性升高，血漿脂蛋白得以進(jìn)入內(nèi)膜，其后引起巨噬細(xì)胞的清除反應(yīng)和血管壁SMC增生，并形成斑塊。Anitschkow(1925)的浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、Rössle(1943)的滲入學(xué)說(shuō)，以及Doerr(1963)的灌注學(xué)說(shuō)都是在這樣的事實(shí)基礎(chǔ)上建立的。

　　2．致突變學(xué)說(shuō) 此學(xué)說(shuō)為EP Benditt和JM Benditt(1973)所提出，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的平滑肌細(xì)胞為單克隆性，即由一個(gè)突變的SMC產(chǎn)生子代細(xì)胞，遷移入內(nèi)膜，分裂增生而形成斑塊，猶如平滑肌瘤一般。此起突變的原因可能是化學(xué)致突變物或病毒，其根據(jù)是，若女性的二倍體強(qiáng)胞核中X染色體的任一個(gè)基因是雜合子，機(jī)體將由兩種不同等位基因型的細(xì)胞混合組成（鑲嵌性）。目前以6－磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）作為檢測(cè)這兩個(gè)等位基因的標(biāo)記物。G-6-PD有兩上異構(gòu)體（A及B）。若增生病變來(lái)自鑲嵌個(gè)體的單個(gè)細(xì)胞，則這種病變與正常組織含有兩個(gè)表型相反，僅含有一個(gè)表型的G-6-PD。Benditt等在檢查雜合子黑人婦女的正常主動(dòng)脈及斑塊中發(fā)現(xiàn)，斑塊由產(chǎn)生一種表型的G-6-PD的SMC組成，而正常動(dòng)脈壁則由兩種表型的G-6-PD的SMC混合組成。因此認(rèn)為這些病變是單克隆來(lái)源。

　　3．損傷應(yīng)答學(xué)說(shuō) 此說(shuō)為Ross(1976)所提出，1986年又加以修改，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成至少有兩個(gè)途徑：①各種原因（機(jī)械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起內(nèi)皮損傷，使之分泌生長(zhǎng)因子（growth factor，GF），并吸引單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮。單核細(xì)胞遷移入內(nèi)皮下間隙，攝取脂質(zhì)，形成脂紋，并釋放血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）樣生長(zhǎng)因子。脂紋可直接演變?yōu)槔w維斑塊，或由于內(nèi)皮細(xì)胞脫落而引起血小板粘附。這樣，血小板、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生生長(zhǎng)因子，刺激中膜SMC增生。增生病灶內(nèi)的SMC也可分泌PDGF樣生長(zhǎng)因子。②內(nèi)皮細(xì)胞受損，但尚完整，內(nèi)皮細(xì)胞更新增加，并產(chǎn)生生長(zhǎng)因子，從而刺激中膜SMC遷移進(jìn)入內(nèi)膜，SMC及受損內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生PDGF樣生長(zhǎng)因子，這種相互作用導(dǎo)致纖維斑塊形成，并繼續(xù)發(fā)展。

　　動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥學(xué)說(shuō)：損傷應(yīng)答學(xué)說(shuō)實(shí)際上也是一種炎癥觀點(diǎn)。近年來(lái)，隨著研究工作的不斷深入，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的炎癥學(xué)說(shuō)又重新被強(qiáng)調(diào)。

　　4．受體缺失學(xué)說(shuō)Brown和Goldstein(1973)首先發(fā)現(xiàn)人纖維母細(xì)胞有LDL受體。已知，該受體廣泛分布于肝、動(dòng)脈壁等全身各種組織細(xì)胞膜表面。血漿LDL與LDL受體結(jié)合后，聚集成簇，被內(nèi)吞入細(xì)胞，并與溶酶體融合。在溶酶體酶的作用下，LDL中的apo B₁₀₀被水解為氨基酸，膽固醇酯被水解為游離膽固醇及脂肪酸，前者通過(guò)以下途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的膽固醇代謝：①抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的HMG CoA還原酶而抑制細(xì)胞本身膽固醇合成；②在轉(zhuǎn)錄水平上抑制細(xì)胞LDL受體蛋白質(zhì)的合成；③激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT）活性，使游離膽固醇酯化而儲(chǔ)存于胞漿內(nèi)。LDL被細(xì)胞攝取的量取決于細(xì)胞膜上受體的多少，若LDL受體數(shù)目過(guò)少，則導(dǎo)致細(xì)胞從循環(huán)中清除LDL減少，從而使血漿LDL升高。家族性高膽固醇血癥是常染色體顯性遺傳病，患者由于細(xì)胞表面LDL受體功能缺陷而導(dǎo)致血漿LDL水平極度升高�；颊叨嘣谠缒臧l(fā)生冠心病而死亡。

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