生理學(xué)甲狀腺及甲狀腺激素

    （三）酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成

    在腺泡上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體上，可形成一種由四個(gè)肽鏈組成的大分子糖蛋白，即甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG），其分子量為670000，有3%的酪氨酸殘基。碘化過程就是發(fā)生在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上，10%的酪氨酸殘基可被碘化。放射自顯影實(shí)驗(yàn)證明，注入放射性碘幾分鐘后，即可在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡腔壁的上皮細(xì)胞殘部，即能碘化甲狀腺球蛋白，說明碘化過程發(fā)生在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡交界處。

    甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基上的氫原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸殘基（MIT）和二碘酪氨殘基（DIT），然后兩個(gè)分子的DIT耦聯(lián)生成四碘甲腺原氨酸（T4）；一個(gè)分子的MIT與一個(gè)分子的DIT發(fā)生耦聯(lián)，形成三碘甲腺原氨酸（T3），還能合成極少量的rT3（圖11-9）

    上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦聯(lián)作用，都是在甲狀腺球蛋白的分子上進(jìn)行的，所在甲狀腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T4及T3.在一個(gè)甲狀腺球蛋白分子上，T4與T3之比為20：1，這種比值常受碘含量的影響，當(dāng)甲狀腺內(nèi)碘化活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，DIT增多，T4含量也相應(yīng)增加，在缺碘時(shí)，MIT增多，則T3含量明顯增加。

    甲狀腺過氧化酶是由腺上皮細(xì)胞的核糖體生成的，它是一種含鐵卟啉的蛋白質(zhì)，分子量為60000-100000，在腺上皮頂緣的微絨毛處分布最多。實(shí)驗(yàn)證明，甲狀腺過氧化酶的活性受TSH的調(diào)控，大鼠摘除垂體48h后，甲狀腺過氧化酶活性消失，注入TSH后此酶活性再現(xiàn)。甲狀腺過氧化酶的作用是促進(jìn)碘活化、酪氨酸殘基碘化及碘化酪氨酸的耦聯(lián)等，所以，甲狀腺過氧化酶晨甲狀腺激素的合成過程中起關(guān)鍵作用，抑制此酶活性的藥物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲狀腺激素的合成，可用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)。

    （四）甲狀腺激素有貯存、釋放、運(yùn)輸與代謝

    1.貯存 在甲狀腺球蛋白上形成的甲狀腺激素，在腺泡腔內(nèi)以膠質(zhì)的形式貯存。甲狀腺激素有貯存有兩個(gè)特點(diǎn)：一是貯存于細(xì)胞外（腺泡腔內(nèi)）；二是貯存的量很大，可供機(jī)體利用50-120天之久，在激素貯存的量上居首位，所以應(yīng)用抗甲狀腺藥物時(shí)，用藥時(shí)間需要較長才能奏效。

    2.釋放 當(dāng)甲狀腺受到TSH刺激后，腺泡細(xì)胞頂端即活躍起來，伸出偽足，將含有T4、T3及其他多種碘化酪酸殘基的甲狀腺球蛋白膠質(zhì)小滴，通過吞飲作用，吞入腺細(xì)胞內(nèi)（圖11-9）。吞入的甲狀腺球蛋白隨即與溶酶體融合而形成吞噬體，并在溶酶體蛋白水解酶的作用下，將T4、T3以及MIT和DIT水解下來。甲狀腺球蛋白分子較大，一般不易進(jìn)入血液循環(huán)，而MIT和DIT的分子雖然較小，但很快受脫碘酶的作用而脫碘，脫下來的碘大部分貯存在甲狀腺內(nèi)，供重新利用合成激素，另一小部分從腺泡上皮細(xì)胞釋出，進(jìn)入血液。T4和T3對腺泡上皮細(xì)胞內(nèi)的脫碘不敏感，可迅速進(jìn)入血液。此外，尚有微量的rT3、MIT和DIT也可從甲狀腺釋放，進(jìn)入血中。已經(jīng)脫掉T4、T3、MIT和DIT的甲狀腺球蛋白，則被溶酶體中的蛋白水解酶所水解。

    由于甲狀腺球蛋白分子上的T4數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過T3，因此甲狀腺分泌的激素主要是T4，約占總量的90%以上，T3的分泌量較少，但T3的生物活性比T4約大5倍

    3.運(yùn)輸 T4與T3釋放入血之后，以兩種形式在血液中運(yùn)輸，一種是與血漿蛋白結(jié)合，另一種則呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。游離的甲狀腺激素在血液中含量甚少，然而正是這些游離的激素才能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，結(jié)合型的甲狀腺激素是沒有生物活性的。能與甲狀腺激素結(jié)合的血漿蛋白有三種：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白（thyroxine-binding prealbumin，TBPA）與白蛋白。它們可與T4和T3發(fā)生不同程度的結(jié)合。血液中T4有99.8%是與蛋白質(zhì)結(jié)合，其余10%與白蛋白結(jié)合。血中T4與TBG的結(jié)合受TBG含量與T4含量變化的影響，TBG在血漿聽濃度為10mg/L，可以結(jié)合T4100-260μg.T3與各種蛋白的親和力小得多，主要與TBG結(jié)合，但也只有T4結(jié)合量的3%.所以，T3主要以游離形式存在。正常成年人血清T4濃度為51-142nmol/L，T3濃度為1.2-3.4nmol/L.

    4.代謝 血漿T4半衰期為7天，半衰期為1.5天，20%的T4與T3在肝內(nèi)降解，也葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后，經(jīng)膽汁排入小腸，在小腸內(nèi)重吸收極少，絕大部分被小腸液進(jìn)一步分解，隨糞排出。其余80%的T4在外周組織脫碘酶（5‘-脫碘酶或5-脫碘酶）的作用下，產(chǎn)生T3（占45%）與rT3（占55%）。T4脫碘變成T3是T3的主要來源，血液中的T3有75%來自T4，其余來自甲狀腺；rT3僅有少量由甲狀腺分泌，絕大部分是在組織內(nèi)由T4脫碘而來。由于T3的作用比T4大5倍，所以脫碘酶的活性將影響T4在組織內(nèi)發(fā)揮作用，如T4濃度減少可使T4轉(zhuǎn)化為T3增加，而使rT3減少。另外妊娠、饑餓、應(yīng)激、代謝紊亂、肝疾病、腎功能衰竭等均會(huì)使T4轉(zhuǎn)化為rT3增多。T3或rT3可再經(jīng)脫碘變成二碘、一碘以及不含碘的甲狀腺氨酸。另外，還有少量的T4與T3在肝和腎組織脫氨基和羧基，分別形成四碘甲狀腺醋酸與在三碘甲狀腺醋酸，并隨尿排出體外。

    二、甲狀腺激素的生物學(xué)作用

    T4與T3都具有生理作用。由于T4在外周組織中可轉(zhuǎn)化為T3，而且T3的活性較大，曾使人認(rèn)為T4可能是T3激素原，T4只有通過T3才有作用。目前認(rèn)為，T4不僅可作為T3的激素原，而且其本身也具有激素作用，約占全部甲狀腺激素作用的35%左右。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分甲狀腺功能低下患者的血中T3濃度強(qiáng)；另外，實(shí)驗(yàn)證明，在甲狀腺激素作用的細(xì)胞核受體上，既存在T3結(jié)合位點(diǎn)，也有T4結(jié)合位點(diǎn)，T3或T4與其結(jié)合位點(diǎn)的親和力是不同的，T3比T4高10倍。這些資料提示，T4本身也具有激素作用。

    甲狀腺激素的主要作用是促進(jìn)物質(zhì)與能量代謝，促進(jìn)生長和發(fā)育過程。機(jī)體未完全分化與已分化的組織，對甲狀腺激素的反應(yīng)可以不同，而成年后，不同的組織對甲狀腺的敏感性也有差別。甲狀腺激素除了與核受體結(jié)合，影響轉(zhuǎn)錄過程外，在核糖體、線粒體、以及細(xì)胞膜上也發(fā)現(xiàn)了它的結(jié)合位點(diǎn)，可能對轉(zhuǎn)錄后的過程、線粒體的生物氧化作用以及膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能均有影響，所以，甲狀腺激素的作用機(jī)制十分復(fù)雜。

    （一）對代謝的影響

    1.產(chǎn)熱效應(yīng) 甲狀腺激素可提高絕大多數(shù)組織有耗氧率，增加產(chǎn)熱量。有人估計(jì)，1mgT4可使組織產(chǎn)熱增加，提高基礎(chǔ)代謝率28%.給動(dòng)物注射甲狀腺激素后，需要經(jīng)過一段較長時(shí)間的潛伏期才能出現(xiàn)生熱作用。T4為24-48h，而T3為18-36h，T3的生熱作用比T4強(qiáng)3-5倍，但持續(xù)時(shí)間較短。給動(dòng)物注射T4或T3后，取出各種組織進(jìn)入離體實(shí)驗(yàn)表明，心、肝、骨骼肌和腎等組織耗氧率明顯增加，但另一些組織，如腦、肺、性腺、脾、淋巴結(jié)和皮膚等組織的耗氧率則不受影響。在胚胎期胎兒大腦組織可受甲狀腺激素的作用而增加耗氧率，但出生后，大腦組織就失去了這種反應(yīng)能力。醫(yī)學(xué)全.在線提供

    近年的研究表明，動(dòng)物注射甲狀腺激素后，心、肝、腎和骨骼肌等組織出現(xiàn)產(chǎn)熱效應(yīng)時(shí)，Na+-K+-ATP酶活性明顯升高，如用哇巴因抑制此酶活性，則甲狀腺激素的產(chǎn)熱效應(yīng)可完全被消除。又如，甲狀腺功能低下的大鼠，血中甲狀腺激素含量下降，其腎組織細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性減弱，若給予T4，酶的活性可恢復(fù)甚至增加，由此看來，甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用與Na+-K+-ATP酶的關(guān)系十分密切。另外，有 人認(rèn)為，甲狀腺激素也能促進(jìn)脂肪酸氧化，產(chǎn)生大量的熱能。

    甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，產(chǎn)熱量增加，基礎(chǔ)代謝率升主患者喜涼怕熱，極易出汗；而甲狀腺功能低下時(shí)，產(chǎn)熱量減少，基礎(chǔ)代謝率降低，患者喜熱惡寒，兩種情況無法不能適應(yīng)環(huán)境溫度的變化。

    2.對蛋白質(zhì)、糖 和脂肪代謝的影響

    （1）蛋白質(zhì)代謝：T4或T3作用于核受體，刺激DNA轉(zhuǎn)錄過程，促進(jìn)mRNA形成，加速蛋白質(zhì)與各種酶的生成。肌肉、肝與腎的蛋白質(zhì)合成明顯增加，細(xì)胞數(shù)量增多，體積增大，尿氮減少，表現(xiàn)為正氮平衡。甲狀腺激素分泌不足時(shí)，蛋白質(zhì)合成減少，肌肉收縮無力，但組織間的粘蛋白增多，可結(jié)合大量的正離子和水分子，引起粘液性水腫（myxedema）。甲狀腺分泌過多時(shí)，則加速蛋白質(zhì)分解，特別是促進(jìn)骨骼蛋白質(zhì)分解，使肌酐含量降低，肌肉收縮元力，尿酸含量增加，并可促進(jìn)骨的蛋白質(zhì)分解，從而導(dǎo)致血鈣升高和骨質(zhì)疏松，尿鈣的排出量增加。

    （2）糖代謝：甲狀腺激素促進(jìn)小腸粘膜對糖的吸收，增強(qiáng)糖原分解，抑制糖原合成，并能增強(qiáng)腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇和生長素的生糖作用，因此，甲狀腺激素有升主血糖的趨勢；但是，由于T4與T3還可加強(qiáng)外周組織對糖的利用，也有降低血糖的作用。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，血糖常升高，有時(shí)出現(xiàn)糖尿。

    （3）脂肪代謝：甲狀腺激素促進(jìn)脂肪酸氧化，增強(qiáng)兒茶酚胺與胰高血糖素對脂肪的分解作用。T4與T3既促進(jìn)膽固醇的合成，又可通過肝加速膽固醇的降解，而且分解的速度超過合成。所以，甲狀腺功能亢進(jìn)患者血中膽固醇含量低于正常。

    甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，由于蛋白質(zhì)、糖和脂肪的分解代謝增強(qiáng)，所以患者常感饑餓，食欲旺盛，且有明顯消瘦。

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