生理學腎上腺:腎上腺皮質激素 促腎上腺皮質激素 ACTH 腎上腺髓質 髓質激素

    （二）腎上腺皮質激素的生物學作用

    動物摘除雙側腎上腺后，如不適當處理，一二周即死去，如僅切除腎上腺髓質，動物可以存活較長時間，說明腎上腺皮質是維持生命所必需的。分析動物死亡的原因，主要有兩個方面：其一是機體水鹽損失嚴重，導致血壓降低，終于因循環(huán)衰竭而死，這主要是缺乏鹽皮質激素所致；其二是糖、蛋白質、脂肪等物質代謝發(fā)生嚴重紊亂，對各種有害刺激的抵抗力降低，導致功能活動失常，這是由于缺乏糖皮質激素的緣故。若及時補充腎上腺皮質激素，動物的生命可以維持。

    1.糖皮質激素 人體血漿中糖皮質激素主要為皮質醇，其次為皮質酮，但皮質酮的含量僅為皮質醇的1/20-1/10.

    （1）對物質代謝的影響：糖皮質激素對糖、蛋白質和脂肪代謝均有作用。①糖代謝；糖皮質激素是調節(jié)機體糖代謝的重要激素之一，它促進糖異生，升高血糖，這是由于它促進蛋白質分解，有較多的氨基酸進入肝，同時增強肝內與糖異生有關酶的活性，致使糖異生過程大大加強。此外，糖皮質激素又有抗胰島素作用，促進血糖升主。如果糖皮質激素分泌過多（或服用此類激素藥物過多）可引起血糖升高，甚至出現(xiàn)糖尿；相反，腎上腺皮質功能低下患者（如阿多數(shù)狄森�。�，則可出現(xiàn)低血糖；②蛋白質代謝：糖皮質激素促進肝外組織，特別是肌肉組織蛋白質分解，加速氨基酸轉移至肝生成肝糖原。糖皮質激素分泌過多時，由于蛋白質分解增強，合成減少，將出現(xiàn)肌肉消瘦、骨質疏松、皮膚變薄、淋巴組織萎縮等；③脂肪代謝：糖皮質激素促進脂肪分解，增強脂肪酸在肝內氧化過程，有利于糖異生作用。腎上腺皮質功能亢進時，糖皮質激素對身體不同部位的脂肪作用不同，四肢脂肪組織分解增強，而腹、面、肩及背有脂肪合成有所增加，以致呈現(xiàn)面圓、背厚、軀干部發(fā)胖而四肢消瘦的特殊體形。

    （2）對水鹽代謝的影響：皮質醇有較弱的貯鈉排鉀作用，即對腎遠由小管及集合管重吸收和排出鉀有輕微的促進作用。此外，皮質醇還可以降低腎小球入球血管阻力，增加腎小球血漿流量而使腎小球濾過率增加，有利于水的排出。皮質醇對水負荷時水的快速排出有一定的作用，腎上腺皮質功能不足患者，排水能力明顯降低，嚴重時可出現(xiàn)“水中毒”，如補充適量的糖皮質激素即可得到緩解，而補充鹽皮質激素則無效。有資料指出，在缺乏皮質醇時，ADH釋放增多，集合管對水的重吸收增加。

    （3）對血細胞的影響：糖皮質激素可使血中紅細胞、血小板和中性粒細胞的數(shù)量增加，而使淋巴細胞和嗜酸性粒細胞減少，其原因各有不同。紅細胞和血小板的增加，是由于骨髓造血功能增強；中性粒細胞的增加，可能是由于附著在小血管壁邊緣的中性粒細胞進入血液循環(huán)增多所致；至于淋巴細胞減少，可能是糖皮質激素使淋巴細胞DNA合成過程減弱，抑制胸腺與淋巴組織的細胞分裂。此外，糖皮質激素還能促進淋巴細胞與渚酸性粒細胞破壞。

    （4）對循環(huán)系統(tǒng)的影響：糖皮質激素對維持正常血壓是必需的，這是由于：①糖皮質激素能增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性（允許作用），這可能由于糖皮質激素能嗇血管平滑肌細胞膜上的兒茶酚胺受體數(shù)量以及調節(jié)受體介導的細胞內的信息傳遞過程；②糖皮質激素能抑制具有血管舒張作用的前列腺素的合成；③糖皮質激素能降低毛細血管的通透性，有利于維持血容量。腎上腺皮質功能低下時，血管平滑肌對兒茶酚胺的反應性降低，毛細血管擴張，通透性增加，血壓下降，補充皮質醇后可恢復。

    另外，離體實驗證明，糖皮質激素可增強心肌的收縮力，但在整體條件下對心臟的作用并不明顯。

    （5）在應激反應中的作用：當機體受到各種有害刺激，如缺氧、創(chuàng)傷、手術、饑餓、疼痛、寒冷以及精神緊張和焦慮不安等。血中ACTH濃度立即增加，糖皮質激素也相應增多。能引起ACTH與糖皮質激素分泌增加的各種刺激稱為應激刺激，而產生的反應稱為應激（stress）。在這一反應中，除垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)參加外，交感-腎上腺髓質系統(tǒng)也參加，所以，在應激反應中，血中兒茶酚胺含量也相應增加。切珍重腎上腺髓質的動物，可以抵抗應激而不產生嚴重后果，而當去掉腎上腺皮質時，則機體應激反應減弱，對有害刺激的抵抗力大大降低，嚴重時可危及生命。應激反應可能從以下幾個方面調節(jié)機體的適應能力：

    ①減少應激刺激引起的一些物質（緩激肽、蛋白水解酶及前列腺素等）的產生量及其不良作用；②使能量代放運轉以糖代謝為中心，保持葡萄糖對重要器官（如腦和心）的供應；③在維持血壓方面起允許作用，增強兒茶酚胺對血管的調節(jié)作用。應該指出，在應激反應中，除了ACTH、糖皮質激素與兒茶酚胺的分泌增加外，β-內啡肽、生長素、催乳素、抗利尿激素、胰主血壓素及醛固醇等均可增加，說明應激反應是多種激素參與并使機體抵抗力增強的非特異性反應。

    糖皮質激素的作用廣泛而復雜，以上僅簡述了它們的主要作用。此外，還有多方面的作用，如促進胎兒肺表面活性物質的合成，增強骨骼肌的收縮力，提高胃腺細胞對迷走神經與胃泌素的反應性，增加胃酸與胃蛋白酶原的分泌，抑制骨的形成而促進其分解等。臨床上使用大劑量的糖皮質激素及其類似物，可用于抗炎、抗過敏、抗毒和抗休克。

    2.鹽皮質激素主要為醛固醇，對水鹽代謝的作用最強，其次為脫氧皮質醇。

    醛固酮是調節(jié)機體水鹽代謝的重要激素，它促進腎遠曲小管及集合管重吸收鈉、水和排出鉀，即保鈉、保水和排鉀作用。當醛固酮分泌過多時，將使鈉和水貯留，引起高血鈉、高血壓和血鉀降低。相反，醛固酮缺乏時則鈉與水的排出過多，血鈉減少，血壓降低，而尿鉀排出減少，血鉀升高。關于醛固酮對腎的作用及其機制，可參閱第八章，另外，鹽皮質激素與糖皮質激素一樣，以增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性，且作用比糖皮質激素更強。

    （三）腎上原皮質激素分泌的調節(jié)

    1.糖皮質激素分泌的調節(jié)腎上腺皮質分泌皮質激素的束狀帶及網狀帶，處于腺垂體保腎上腺皮質激素（adrenocortiotropin，ACTH）的經常性控制之下，無論是糖皮質激素的基礎分泌，還是在應激狀態(tài)下的分泌，都受ACTH的調控，切除動物的垂體后，束狀帶與網狀帶萎縮，糖皮質激素有分泌顯著減少，如及時補充ACTH，可使已發(fā)生萎縮的束狀帶與網狀帶基本恢復，糖皮質激素有分泌回升。

    （1）ACTH：ACTH是一個含39個氨基酸的多肽，分子量為4500，其化學結構示于圖11-17.

圖11-17 人ACTH的化學結構

    ACTH分子上的1-24位氨基酸為生物活性所必需的，25-39位氨基酸可保護激素，減慢降解，延長作用時間。各種動物的ACTH前24位氨基酸均相同，因此，從動物（牛、羊、豬等）腺垂體提到的ACTH對人有效。目前，ACTH已能人工合成。在垂體，ACTH是由阿黑皮素原（POMC）經酶分散而來，同時產生β-MSH.ACTH再經酶分解生成α-MSH，ACTH的第4-10位氨基酸與α-MSH第4-10位氨基酸和β-MSH第11-17位氨基酸相同，這部分氨基酸是產生MSH活性最小單位，因此ACTH也具有促黑素細胞產生黑色素的作用。

    ACTH的分泌呈現(xiàn)日節(jié)律波動，入睡后ACTH分泌逐漸減少，午夜最低，隨后又逐漸增多，至覺醒起床前進入分泌高峰，白天維持在較低水平，入睡時再減少。由于ACTH分泌的日節(jié)律波動，促糖皮質激素的分泌也出現(xiàn)相應的波動。ACTH分泌的這種日節(jié)律波動，是由下丘腦CRH節(jié)律性釋放所決定的。

    ACTH 不但刺激糖皮質激素的分泌，也刺激束狀帶與網狀帶細胞的生長發(fā)育，關于ACTH的作用機制已基本清楚。在束狀還與網狀帶細胞膜上存在ACTH特異性受體，在Ca2+存在的條件下，ACTH與膜受體結合，激活腺苷酸環(huán)化酶，通過cAMP激活蛋白激酶，蛋白激酶起三項重要作用；①使核糖蛋白磷酸化，促進mRNA形成一種特殊蛋白質，使膽固醇得以進入線粒體，并經側鏈解形成孕烯醇酮，以進一步合成糖皮質激素；②使磷酸化酶活化，促進糖原分解，產生ATP，提供能量，另外還通過戊糖旁路產生還原型輔酶Ⅱ（NADPH），以利膽固醇的羥化過程；③使膽固醇酯活化，促進其轉變?yōu)槟懝檀迹�提供激素合成的原料。在ACTH促進腎上腺皮質細胞合成糖皮質激素的同時，束狀帶細胞膜對葡萄糖與膽固醇的轉運機制增強，使較多的葡萄糖與膽固醇進入細胞內（圖11-18）。

圖11-18 ACTH作用機制示意圖

    HDL：高密度脂蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶

    （2）ACTH分泌的調節(jié)：ACTH調節(jié)糖皮質激素的分泌，而ACTH的分泌受下丘腦CRH的控制又與糖皮質激素有反饋調節(jié)。下丘腦CRH神經元和其他下丘腦調節(jié)肽神經元一樣，又受腦內神經遞質的調控。應激刺激作用于神經系統(tǒng)的不同部位，最后通過神經遞質，將信息匯集于CRH神經元，然后借CRH控制腺垂體的促腎上腺皮質激素細胞分泌ACTH.此外，當血中糖皮質激素濃度升高時，可使腺垂體釋放ACTH減少，ACTH的合成也受到抑制，腺垂體對CRH的反應也性減弱。糖皮質激素的負反饋調節(jié)主要作用于垂體，也可作用于下丘腦，這后一種反饋稱為長反饋。ACTH還可反饋抑制CRH神經元，稱為短反饋。至于是否存在CRH對CRH神經地的超短反饋，尚不能肯定。

    綜上所述，下丘腦、垂體和腎上腺皮質組成一個密切聯(lián)系、協(xié)調統(tǒng)一的功能活動軸，從而維持血中糖皮質激素濃度的相對穩(wěn)定和在不同狀態(tài)下的適應性變化（圖11-19）。

    2.鹽皮質激素分泌的調節(jié)　醛固酮的分泌主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調節(jié)。另外，血K+，血Na+濃度可以直接作用于球狀帶，影響醛固酮的分泌（詳見第四章與第八章）。

圖11-19 糖皮質激素分泌的調節(jié)示意圖

實線表示促進 點線表示抑制

    在正常情況下，ACTH對醛固酮的分泌并無調節(jié)作用，但切除垂體后，在應激醛固酮的分泌反應減弱，提示在應激情況下，ACTH對醛固酮的分泌可能起到一定的支持作用。

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